作為一種新興治療模式，ADC藥物經(jīng)過三代技術變革，近年來取得了快速的發(fā)展。據(jù)弗若斯特沙利文測算，2030年全球ADC藥物市場有望達到638億美元。

另據(jù)醫(yī)藥魔方數(shù)據(jù)，截至2023年1月13日，全球共有15款ADC藥物獲批上市，其中13款為傳統(tǒng)小分子payload linker。從這15款ADC藥物情況來看，80%的藥物在2017年以后獲批，同時全球還有500多款ADC藥物處于不同臨床研究階段。

這也意味著市場“內卷”的態(tài)勢已經(jīng)逐漸顯現(xiàn)，在此背景下，如何走穩(wěn)臨床階段至商業(yè)化的路徑也成為擺在一眾藥企面前的難題。近日，映恩生物創(chuàng)始人、首席執(zhí)行官朱忠遠在接受21世紀經(jīng)濟報道記者采訪時表示，對于ADC布局企業(yè)而言，商業(yè)化生產(chǎn)階段是非常重要的環(huán)節(jié)。過去很多投資人會將目光瞄準portfolio（投資組合），其中50%以上企業(yè)失敗的原因就是因為CMC（化學成分生產(chǎn)和控制），在生產(chǎn)制造出現(xiàn)問題。

“包括某個已經(jīng)在美國已經(jīng)上市的公司，曾經(jīng)有一款ADC產(chǎn)品就是因為CMC的問題被FDA否決上市，所以對于ADC產(chǎn)品而言，生產(chǎn)環(huán)節(jié)是一個很容易出問題的環(huán)節(jié)。”朱忠遠說，從成本控制的維度來看，不少ADC布局企業(yè)在臨床試驗階段與商業(yè)化生產(chǎn)環(huán)節(jié)會選用不一樣的服務商，但如果要更換CMC合作伙伴，中間是涉及到很多的環(huán)節(jié)，導致FDA或者CDE要求企業(yè)重新再做一次臨床試驗來證明不同供應商生產(chǎn)批次的一致性。一旦不一樣的話可能意味著臨床試驗需要重新做。

這也就意味著，ADC布局企業(yè)需要加強與優(yōu)質的CRDMO公司合作，這也是行業(yè)發(fā)展的趨勢。

ADC生產(chǎn)難

從當前市場形勢來看，ADC風口已經(jīng)來襲，從受熱捧的程度來看，或許正成為下一個PD-1。而這主要也得益于ADC臨床效果顯著超越化療療法，拓寬加深靶向療法應用范圍。從諸多臨床研究結果可及，ADC相較于化療藥物毒性更可控，新一代ADC取得了顯著優(yōu)于化療療法的臨床治療數(shù)據(jù)。

相較傳統(tǒng)靶向療法，ADC進一步拓寬了治療人群：應用于未被傳統(tǒng)靶向療法覆蓋的新靶點；針對老靶點，應用于對傳統(tǒng)靶向療法不響應的患者；針對老靶點，拓展靶點蛋白表達量較低的患者群體。另外，生物制藥技術的發(fā)展推動ADC進入高速發(fā)展階段，使之成為目前抗腫瘤新藥研發(fā)熱點之一。尤其在腫瘤治療領域，ADC的研發(fā)持續(xù)增長，正在引領一個新的靶向治療新時代。

CIC灼識咨詢執(zhí)行董事劉立鶴曾對21世紀經(jīng)濟報道記者表示，在過去的一年多時間，ADC已成為醫(yī)藥行業(yè)討論最為熱烈的關鍵詞。2022年的明星ADC藥物，由阿斯利康和第一三共開發(fā)的DS-8201取得了極強的市場表現(xiàn)，僅用3年時間，在疫情的影響下年銷售額仍突破了10億美元。不僅在乳腺癌領域覆蓋了HER2陽性二三線治療及Her2低表達人群治療，更準備進一步拓展乳腺癌一線及肺癌、胃癌、結直腸癌等其他適應癥。此外，ADC領域大額的BD合作、并購也同樣引人注目，各路玩家爭相進入，以期獲得下一個重磅產(chǎn)品。

“但藥物開發(fā)始終是九死一生的險途，ADC的復雜結構更使得研發(fā)與生產(chǎn)面臨諸多挑戰(zhàn)。同時，ADC藥物的安全性也一直都是各大藥企關注的重點。同樣以明星藥物DS8201為例，雖然其臨床優(yōu)勢非常明顯，但是也因為其安全性方面原因，獲批同時伴隨著FDA的黑框警告。ADC藥物的研發(fā)難度可見一斑。”劉立鶴說，面對ADC賽道內日益激烈的競爭，企業(yè)該如何走出一條差異化創(chuàng)新發(fā)展之路，以快速最大化兌現(xiàn)商業(yè)價值？偶聯(lián)藥物未來又將如何發(fā)展？一系列問題仍需商榷。

藥明合聯(lián)首席執(zhí)行官李錦才也對21世紀經(jīng)濟報道記者指出，ADC的技術挑戰(zhàn)是多方面的。一方面，確定合適的分子，ADC的藥物設計很重要，小分子的選擇和payload-linker的優(yōu)化，這是第一步；另一方面，ADC的CMC策略和工藝的要求很高，開發(fā)中的純度和穩(wěn)定性都會給ADC成藥性帶來挑戰(zhàn)，選對工藝開發(fā)路線很關鍵；此外，ADC商業(yè)化意味著放大，大分子和小分子在放大的過程中均面臨技術上的多重挑戰(zhàn)。ADC產(chǎn)品均質性、純化、生產(chǎn)環(huán)境及操作安全等問題都是商業(yè)化生產(chǎn)中不可避免的挑戰(zhàn)。不同團隊之間資源能力無縫配合至關重要。

“ADC商業(yè)化生產(chǎn)是從戰(zhàn)略高度的一個綜合考量，技術難點是其中一個部分，對于生物制藥企業(yè)來說，更是一個長期的決定，需要根據(jù)公司發(fā)展的策略和外部可用的資源，快速達成管線推進和業(yè)務發(fā)展的目標?！崩铄\才指出，ADC的臨床和商業(yè)化生產(chǎn)是一個行業(yè)的共同挑戰(zhàn)。針對高活分子的生產(chǎn)，無論在廠房設計還是一線運營方面都有嚴格的要求，助力客戶提升藥物生產(chǎn)成功率和合規(guī)性。

不過也正是全球迅速增長的ADC藥物開發(fā)和商業(yè)化生產(chǎn)需求為CRDMO提供了新的發(fā)展契機。藥明合聯(lián)披露，位于中國江蘇省無錫市的新商業(yè)化廠房成功啟動GMP生產(chǎn)，將實現(xiàn)產(chǎn)能翻番。

扎堆“內卷”

目前，在中國創(chuàng)新藥研發(fā)環(huán)境利好的情況下，ADC的研究與不少生物藥有一定的類似之處，都存在一定程度的靶點扎堆現(xiàn)象。根據(jù)西南證券的研報指出，國內ADC研發(fā)也是如火如荼，共有170余個ADC藥物在研，其中進入臨床階段的近60個。其中，恒瑞醫(yī)藥，百濟神州、君實生物、信達生物等都有布局。

對于市場“內卷”的現(xiàn)實，朱忠遠認為這至少說明ADC是一個較好的賽道。他指出，ADC與PD-1有所差異，ADC是一個分子，可以針對不同的靶點開發(fā)ADC藥物，有幾十個靶點可以研發(fā)。同時，從技術壁壘來看，ADC壁壘較高，制劑和CMC也都存在很大的技術壁壘。此外，ADC是抗體、連接子和有效載荷三者組合在一起，連接子和有效載荷都有專利，很多公司都嘗試過改結構繞過專利，但是最后發(fā)現(xiàn)，結構稍微變動一點，對分子本身的成藥性就會帶來很大的影響。

“其實想要避免‘內卷’是很難的，但其實我們也發(fā)現(xiàn)，針對一些熱門靶點如HER-2已經(jīng)沒人再做，大家都明白，后來者如果再做的話就要做頭對頭臨床試驗，基本上很難。目前，ADC藥物還有很多的靶點可以選擇，企業(yè)肯定會選一個更好的、有差異化的靶點來做，在這一塊我們倒不是特別擔心‘內卷’?！敝熘疫h說。

從ADC市場現(xiàn)狀來看，所謂“偶聯(lián)天下藥”。隨著前沿科學和生物科技的進步，通過對傳統(tǒng)意義上的ADC藥物進行靶點、抗體創(chuàng)新、毒素連接子創(chuàng)新，以及偶聯(lián)技術創(chuàng)新，目前已經(jīng)涌現(xiàn)出了許多新型的偶聯(lián)藥物，包括抗體放射型同位素偶聯(lián)物（ARC）、抗體-寡核苷酸偶聯(lián)物（AOC,包括抗體-siRNA偶聯(lián)物）、抗病毒偶聯(lián)藥物（AVC）、多肽藥物偶聯(lián)物（PDC）等。

現(xiàn)階段，偶聯(lián)藥物仍以ADC為主，ADC主要聚焦的適應癥是癌癥。而前述的ARC、AOC、PDC等新型藥物的出現(xiàn)拓展了XDC的適應癥范圍。癌癥之外，這類藥物還有望給心血管、糖尿病、自身免疫性疾病、罕見病等患者帶來治療選擇。這也意味著，市場“內卷”之下，選擇合適的賽道競爭也是藥企需要提考慮的重要議題。

智慧芽發(fā)布的《“生物導彈”抗體偶聯(lián)藥洞察報告》顯示，從適應癥和靶點分布來看，腫瘤是目前聚焦的核心方向。但重心已從血液瘤轉向實體瘤，HER2仍然是熱門靶點，但新靶點的探索也愈發(fā)多樣化。

針對ADC投資熱的話題，藥明生物首席執(zhí)行官陳智勝此前也公開表示，ADC項目本身就難度要更大，生產(chǎn)難度較大，由于涉及到交叉學科，全球也沒有幾家企業(yè)真正獨立研發(fā)生產(chǎn)，很多跨國公司ADC都是外包，所以變成 80%ADC項目都是通過CRDMO企業(yè)推進研發(fā)進程。

市場有挑戰(zhàn)就會有機遇?！斑@也是由于ADC藥物中小分子化學藥的顆粒度，純度有時候差一點點可能就會影響它的晶型，直接導致ADC 藥物的結果不一樣，最終還也會影響ADC藥物的純度，甚至會影響生產(chǎn)。我們碰到過一個 ADC項目的純度差了0.1%， 但是它生產(chǎn)的收率差百分之八九十。所以國內很多企業(yè)說自己 ADC很強，真的是要用大規(guī)模生產(chǎn)來證明，要用更多數(shù)據(jù)來證明?！标愔莿僦赋觯贏DC扎堆布局的情況下，由于較大程度依賴CRDMO企業(yè)，這對于藥明生物/藥明合聯(lián)來說是較好的機會。

“出海”成趨勢

事實上，目前在中國絕大部分企業(yè)已經(jīng)意識到，在選擇ADC這一“黃金賽道”后，但凡一個有野心、有眼光或者有策略的企業(yè)，一定不會只看中國市場。與此同時，布局企業(yè)也認識到，產(chǎn)品一定要差異化。也正是在中國市場同質化研發(fā)的情況下，有一些企業(yè)會慢慢地會通過這一輪大浪淘沙脫穎而出，成為更強大，更有資源，真正國際化的企業(yè)。

換言之，在ADC這一大品種賽道中，在做好研發(fā)生產(chǎn)的前提下，后續(xù)國際化“出海”將成為終極方向。

從數(shù)據(jù)表現(xiàn)來看，這兩年ADC“出?！币讶怀蔀槌B(tài)。根據(jù)行業(yè)咨詢機構數(shù)據(jù)，從企業(yè)來看 ，目前，達成ADC出海交易次數(shù)較多的是科倫藥業(yè)（3次）、石藥集團（2次）和禮新醫(yī)藥（2次）、映恩生物（2次）。從交易金額來看 ，2021年~2023年5月，國產(chǎn)ADC出海交易金額超200萬美元，其中，科倫藥業(yè)子公司科倫博泰業(yè)績尤為亮眼，3次授權默沙東9款ADC產(chǎn)品，交易金額超118億美元。榮昌生物、百力司康和石藥集團的ADC授權總金額都超20億美元。從靶點來看 ，出海ADC的靶點主要集中在Claudin 18.2、HER2和TROP2。

另外，從出海速度來看 ，2021年僅有榮昌生物一款ADC出海，2022年以來，國內ADC公司掀起了“出?！笨癯?。2022年4家藥企ADC實現(xiàn)出海，2023年短短5個月就迎來8家藥企ADC出海捷報。

朱忠遠指出，“出海”是企業(yè)必走之路，需要分兩步走。一方面，由于Biotech不可能剛開始的時候就選擇獨立做全球多中心臨床試驗，尤其在三期臨床試驗可能要兩、三億美金，成本較高的情況下，剛開始肯定是要找一個合適的合作伙伴，尋找合作伙伴也是Biotech起步階段的必經(jīng)之路。這也要求合作伙伴需要具備較強的臨床能力，有較為豐富的資金儲備，且對美國市場的報批流程較為較熟悉，并且具有一定的商業(yè)化能力；另一方面，當Biotech實力足夠強的時候，就可以選擇自己去獨立進行臨床試驗，可以選擇獨立建立自己的商業(yè)化團隊，這一步如果走通了，就實現(xiàn)了中國Biotech走向全球的目標。

“中國ADC領域中，5年之內也會出現(xiàn)這樣一批類似百濟神州、傳奇生物這樣‘走出去’的公司。在此之前，ADC企業(yè)需要考慮自身是否擁有足夠好的平臺，再者，當我們的實力足夠強的時候，可以自己做臨床試驗或者跟別人共同開發(fā)做臨床試驗，就能看到真正的‘出海’?！敝熘疫h說。

不過“出?！币膊⒎且粍谟酪?。雖然在全球占據(jù)一席之地才真正說明Biotech企業(yè)的實力，但中國市場仍是本土創(chuàng)新藥企的立身之本。此外，盡管由于很多藥品是在美國獲批后其他地區(qū)才敢上市，這導致藥企出海必去美國，但東南亞等發(fā)展中國家及一些欠發(fā)達地區(qū)的市場潛力也不容小覷，需提前進行戰(zhàn)略布局。

有券商醫(yī)藥行業(yè)分析師對21世紀經(jīng)濟報道記者強調，當前正值國內頭部創(chuàng)新藥公司出海的關鍵節(jié)點，但只有源頭創(chuàng)新、差異化創(chuàng)新、多維度創(chuàng)新才是我國創(chuàng)新藥走穩(wěn)國際化路線、避免惡性競爭的王者之道。

來源：21世紀經(jīng)濟報道記者季媛媛

責任編輯：李賽男